Starul american a avut o adolescenţă chinuită, fiind afectat de o boală ce i-a provocat paralizia parţială a feţei. După un an de coşmar s-a vindecat, dar amintirile au rămas dureroase. ”A fost cea mai neagră perioadă a vieţii mele. Copiii sunt foarte cruzi, am fost batjocorit şi ironizat de colegii mei, dar această experienţă m-a făcut mai puternic”, a declarat Clooney mai târziu. În colegiu, tânărul George a fost un entuziast jucător de baseball şi de baschet, iar de actorie nu s-a apropiat decât în 1978, când a primit un rol minor într-un serial TV, ”Centennial”. În anii `80 a fost distribuit în câteva filme mediocre, fără să atragă atenţia asupra sa. Marea lovitură a dat-o în 1994, când a apărut în ”Spitalul de urgenţă”, serialul difuzat de NBC, în care a jucat rolul doctorului Doug Ross. Astfel a intrat în atenţia producătorilor de la Hollywood, iar prima apariţie cu adevărat importantă a bifat-o în ”De la apusul la răsăritul soarelui” (1996), o peliculă în care i-a avut ca parteneri pe Harvey Keitel şi Quentin Tarantino. Şi-a consolidat statutul de star în devenire în ”Ce zi minunată” (1996), alături de Michelle Pfeiffer, ”Pacificatorul” (1997), cu Nicole Kidman, şi ”Trei regi” (1999), un film de război. Cea mai mare reuşită comercială a lui Clooney este ”Ocean`s Eleven” (2001), o superproducţie cu un succes de box-office de 450 de milioane de dolari, în care au mai apărut Brad Pitt, Matt Damon, Andy Garcia şi Julia Roberts, dar anii 2000 i-au adus şi aprecierea criticilor.
Clooney a fost nominalizat de 7 ori la premiul Oscar, din postura de actor, regizor sau scenarist pentru filme ca ”Noapte bună şi noroc” (2005), ”Syriana” (2005), ”Michael Clayton” (2007), ”Sus, în aer” (2009), ”Descendenţii” (2011) şi ”Ziua trădătorilor” (2011), dar nu l-a câştigat decât o dată, cu ”Syriana”, pentru cel mai bun actor în rol secundar. Clooney se mai poate mândri cu trei ”Globuri de aur” (”Marea hoinăreală”-2000, ”Syriana”-2005 şi ”Descendenţii”-2011) din cele nouă nominalizări. Clooney este unul dintre cei mai râvniţi burlaci de la Hollywood, revista ”People” nominalizându-l de mai multe ori drept ”cel mai sexy bărbat în viaţă”. George a fost căsătorit o singură dată, între 1989-1993, când nu era celebru, cu actriţa Talia Balsam, dar după divorţ a jurat că nu se va mai însura niciodată. Cea mai lungă relaţie, de cinci ani, a avut-o cu fotomodelul englez Lisa Snowdon, iar cea mai mediatizată a fost cea cu actriţa italiană Elisabetta Canalis. Cei doi au format un cuplu între 2009 şi 2011, perioadă în care Clooney a stat mai mult în Italia, în vila sa de pe malul lacului Como. La o lună după despărţirea de Canalis, în iulie 2011, Clooney a apărut la braţul lui Staicy Keibler, o americancă făcută celebră de un ”reality show”, cu 18 ani mai tânără decât el.