Datorită geniului său, Leonardo a fost cunoscut în epocă pentru capacitatea sa incredibilă de a lucra la mai multe proiecte în același timp, dezvoltate în domenii din cele mai diferite. Începe să picteze Madonnele sale celebre, primește comenzi de la biserici sau persoane private și se angajează în slujba ducelui Lodovico Sforza, supranumit ”Maurul”, și el bastard, aspect ce l-a apropiat foarte mult de Leonardo. În paralel cu pictura, lucrează și rezolvă probleme de teorie a artei, de urbanism, de hidraulică, de optică sau de geometrie, realizând pentru ducele Sforza și un complex sistem de irigații, agricultura la nivel macro rămânând mereu pentru Leonardo legătura cu pasiunile copilăriei.
Între 1495 și 1498 termină una dintre operele sale fundamentale, ”Cina cea de Taină”, realizată în sala de mese a mănăstirii dominicane ”Santa Maria delle Grazie” din Milano. Evident, nu irosește nici o secundă și continuă cercetările în lumea mecanicii, unde inventează compasul, mașini zburătoare, mașini de excavat, etc. Lucrările și tratatele sale de astronomie au rămas scrise cu litere de aur în istorie prin gradul lor de claritate și adevăr, ca și desenele sale incredibile înfățișând corpul omenesc în cele mai amănunțite și neașteptate ipostaze.
La 51 de ani, în 1503, Leonardo da Vinci începe să lucreze la cel mai drag proiect al său, Mona Lisa, tablou de care nu s-a despărțit niciodată, fizic, în cei 4 ani în care a muncit la desăvârșirea lui.
După un periplu continuu prin marile orașe ale Italiei, unde era invitat de mai-marii vremii să locuiască și să lucreze, Leonardo acceptă, în octombrie 1515, rugămintea regelui Francisc I al Franței și se stabilește la conacul Clos-Luce, de lângă cetatea Amboise, aflată pe Valea Loirei. În plin elan creativ, în martie 1519, genialul Leonardo suferă un atac cerebral sever și rămâne semiparalizat și imobilizat în pat. Pe 2 mai 1519, la doar 67 de ani, Leonardo da Vinci moare în plină glorie, conștient fiind de eternitatea lui. Cu doar un an în urmă, în însemnările sale cu titlul de memorii, savantul și pictorul nepereche scrisese mare și apăsat ”Io continuerò”, adică ”Voi dăinui”. Astăzi, la 560 de ani distanță de nașterea unicului Leonardo, măcar în privința asta știm că a avut dreptate.